Malattia di Fabry: sintomi, cause, diagnosi, trattamento

La malattia di Fabry è una rara malattia genetica causata da difetti in un enzima che normalmente digerisce alcuni composti liposolubili all'interno delle cellule del corpo chiamati sfingolipidi. Questi composti si accumulano nei lisosomi nel tempo e causano danni. La malattia di Fabry può interessare diversi organi, inclusi cuore, polmoni e reni, causando una vasta gamma di sintomi.

La malattia di Fabry è considerata una malattia da accumulo lisosomiale e anche una sfingolipidosi, ed è trasmessa attraverso il cromosoma X. La malattia fu segnalata per la prima volta nel 1898 da Drs. William Anderson e Johann Fabry, ed è anche noto come "deficit di alfa-galattosidasi A", in riferimento all'enzima lisosomiale reso inefficace dalle mutazioni.

Sinonimi di malattia di Fabry

• Carenza di alfa-galattosidasi A
• Malattia di Anderson-Fabry
• Angiokeratoma corporis diffusum
• Angiokeratoma diffuso
• Carenza di ceramide trihexosidase
• Carenza di GLA

Sintomi

L'età in cui si sviluppano i sintomi, così come i sintomi specifici, possono variare a seconda del tipo di malattia di Fabry. Nella classica malattia di Fabry, i primi sintomi compaiono durante l'infanzia o l'adolescenza e seguono in qualche modo una prevedibile progressione di sintomi e manifestazioni attraverso la vita di una persona. Tuttavia, gli individui con malattia di Fabry potrebbero non sviluppare tutti questi sintomi.

I primi segni della malattia di Fabry includono dolore ai nervi delle mani e dei piedi e piccole macchie scure sulla pelle, note come angiokeratomi. Le manifestazioni successive possono coinvolgere il sistema nervoso, una ridotta capacità di sudare, il cuore e i reni. Alcuni individui hanno una forma non classica di malattia di Fabry in cui i sintomi non emergono molto più tardi nella vita e coinvolgono meno organi.

Anni dell'infanzia / pre-adolescente a teenager

• Dolore, intorpidimento o bruciore delle mani o dei piedi
• Telangiectasie, o "vene varicose", su orecchie o occhi
• Piccole macchie scure sulla pelle (angiokeratoma), spesso tra i fianchi e le ginocchia
• Problemi gastrointestinali che simulano la sindrome dell'intestino irritabile, con dolore addominale, crampi e frequenti movimenti intestinali
• Appannamento della cornea dell'occhio, o distrofia corneale, che è rilevabile da un oftalmologo e generalmente non compromettere la vista
• Palpebre gonfie
• Fenomeno di Raynaud

Giovani adulti

• Telangectasie più grandi
• Altri angiokeratomi o piccole macchie scure sulla pelle
• Diminuzione della capacità di sudare e difficoltà a regolare la temperatura corporea
• Linfedema o gonfiore ai piedi e alle gambe

Età adulta, Midlife e Oltre

• Malattie cardiache, aritmie e problemi della valvola mitrale
• Malattie renali
• Strokes
• Sintomi di sclerosi multipla, cioè sintomi del sistema nervoso chiazzato

Nel corso del tempo, la malattia di Fabry può causare una condizione cardiaca nota come cardiomiopatia restrittiva in cui il muscolo cardiaco sviluppa un tipo di rigidità anormale. Mentre il muscolo cardiaco irrigidito è ancora in grado di spremere, o contrarsi, normalmente e quindi è in grado di pompare sangue, diventa sempre meno capace di rilassarsi completamente durante la fase diastolica, o di riempimento, del battito cardiaco.

Il riempimento limitato del cuore, che dà il nome a questa condizione, fa risalire il sangue mentre cerca di entrare nei ventricoli, che può causare congestione nei polmoni e in altri organi.

Quando i pazienti con malattia di Fabry invecchiano, il danno ai piccoli vasi sanguigni può anche causare problemi aggiuntivi come una ridotta funzionalità renale. La malattia di Fabry può anche causare un problema nel sistema nervoso noto come disautonomia. Questi problemi con il sistema nervoso autonomo, in particolare, sono responsabili della difficoltà di regolare la temperatura corporea e l'incapacità di sudare che alcune persone con esperienza nella malattia di Fabry.

Sintomi nelle femmine

È possibile che le femmine siano colpite in modo così grave come i maschi, ma a causa della genetica legata alla X della malattia di Fabry, i maschi sono più spesso colpiti dalle femmine.

Le femmine con un cromosoma X colpito possono essere portatrici asintomatiche della malattia, oppure possono sviluppare sintomi, nel qual caso i sintomi sono solitamente più variabili rispetto agli uomini con la classica malattia di Fabry. Da notare, è stato riportato che le donne con malattia di Fabry possono spesso essere diagnosticate erroneamente come aventi lupus o altre condizioni.

Nei casi più gravi, le donne possono avere una "sindrome Fabry classica", che si pensa si verifichi quando i normali cromosomi X vengono inattivati ​​casualmente nelle cellule colpite.

Altri sintomi

Le persone con la classica malattia di Fabry possono avere altri sintomi, inclusi i sintomi nei polmoni, con bronchite cronica, respiro sibilante o problemi respiratori. Possono anche avere problemi con la mineralizzazione ossea, compresa l'osteopenia o l'osteoporosi. È stato descritto il mal di schiena principalmente nella zona dei reni. Il ronzio delle orecchie, l'acufene e le vertigini possono verificarsi nelle persone con sindrome di Fabry. Anche le malattie mentali, come depressione, ansia e stanchezza cronica, sono comuni.

Le cause

Per le persone affette da malattia di Fabry, il problema inizia nei lisosomi. I lisosomi sono quei piccoli sacchetti di enzimi all'interno delle cellule che aiutano a svolgere il compito di digerire o abbattere sostanze biologiche. Aiutano a ripulire, smaltire e / o riciclare materiale che il corpo non è in grado di abbattere e che altrimenti si accumulerebbe nel corpo.

Carenza di enzimi lisosomiali

Uno degli enzimi che i lisosomi usano per digerire i composti è chiamato alfa-galattosidasi A, o alfa-Gal A. Nella malattia di Fabry, questo enzima è difettoso, e quindi la malattia di Fabry è anche nota come deficit di alfa-Gal A. Questo enzima normalmente scompone uno specifico tipo di grasso, o sfingolipide, chiamato globotriaosilceramide.

In generale, è possibile che un enzima abbia un difetto e svolga ancora alcune delle sue normali funzioni. Nella malattia di Fabry, meglio questo enzima difettoso è in grado di cavarsela nel fare il suo lavoro, meno probabile è che la persona abbia sintomi. Si pensa che, per avere sintomi della malattia di Fabry, l'attività dell'enzima debba essere ridotta a circa il 25 percento del normale.

Varianti della malattia di Fabry

Si sa che si verificano diverse forme di malattia di Fabry, in base a quanto bene o male funzioni dell'enzima difettoso. Nelle persone che hanno quella che ora viene chiamata "la forma classica" della malattia di Fabry, l'enzima difettoso in realtà non funziona molto. Ciò provoca l'accumulo di sfingolipidi in un'ampia varietà di cellule, causando così la deposizione di composti in un'ampia varietà di tessuti, organi e sistemi. In questi casi di profondo deficit enzimatico, le cellule non possono scomporre i glicosfingolipidi, in particolare una globotriaosilceramide, che si accumula nel tempo in quasi tutti gli organi, causando il danno cellulare e la ferita associati alla malattia di Fabry.

Fabry malattia atipica o ad insorgenza tardiva

In altre forme di malattia di Fabry, l'enzima funziona ancora a tempo parziale, o con un'attività che è circa il 30% del normale. Queste forme sono conosciute come "malattia di Fabry atipica" o "malattia di Fabry ad esordio tardivo" e non possono venire all'attenzione del medico fino a quando una persona non ha raggiunto i suoi 40, 50 o persino decenni più tardi. In questi casi, ci sono ancora effetti dannosi, spesso nel cuore. Come tale, la malattia viene a volte scoperta accidentalmente in qualcuno che viene valutato per problemi cardiaci inspiegabili.

Modello di ereditarietà

La malattia di Fabry è ereditata in modo legato all'X, il che significa che il gene mutato o difettoso si trova sul cromosoma X. I cromosomi X e Y sono probabilmente meglio conosciuti per il loro ruolo nel determinare il sesso di un bambino come maschio o femmina. Le femmine hanno due cromosomi X mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y. Tuttavia, i cromosomi X e Y hanno molti altri geni su di essi oltre a quelli che determinano il sesso di un bambino. Nel caso della malattia di Fabry, il cromosoma X porta il gene difettoso che codifica per l'enzima, alfa-Gal A.

Gli uomini con malattia di Fabry trasmettono il loro cromosoma X a tutte le loro figlie in modo tale che tutte le figlie degli uomini affetti trasportino il gene per la malattia di Fabry. Gli uomini colpiti lo fanno non passare il gene della malattia di Fabry a qualunque dei loro figli, perché i figli, per definizione, ricevono il cromosoma Y del padre e non possono ereditare la malattia di Fabry dal padre.

Quando una donna con il gene Fabry ha un figlio, c'è una possibilità di 50:50 che passerà il suo cromosoma X normale al bambino. C'è anche una possibilità del 50% che ogni figlia e ogni figlio nato da una donna con il gene Fabry erediteranno il cromosoma X colpito e avranno il gene Fabry. Si ritiene che la malattia di Fabry colpisca circa uno su 40.000-60.000 maschi, mentre nelle femmine la prevalenza non è nota.

Diagnosi

Poiché la malattia di Fabry è rara, la diagnosi inizia con il sospetto che un individuo ne soffra. Sintomi come dolore ai nervi, intolleranza al calore, diminuzione della capacità di sudare, diarrea, dolore addominale, macchie scure della pelle e urine schiumose possono essere indicativi della malattia di Fabry.

Anche l'annebbiamento della cornea dell'occhio, il gonfiore o l'edema e l'anormalità dei reperti del cuore possono essere indizi. Una storia di malattie cardiache o ictus, nel contesto della malattia di Fabry, può anche essere una considerazione in coloro che vengono diagnosticati più tardi nella vita.

Quindi, la diagnosi viene confermata utilizzando una varietà di test, potenzialmente inclusi test enzimatici e test molecolari o genetici.Nel caso di quelli con una storia familiare indicativa di malattia di Fabry - sintomi gastrointestinali inspiegabili, dolore alle estremità, malattie renali, ictus o malattie cardiache in uno o più membri della famiglia - lo screening dell'intera famiglia può essere utile.

Test enzimatici

• Nei maschi con sospetto di malattia di Fabry, è possibile prelevare il sangue per determinare il livello di attività enzimatica di alfa-Gal A nei globuli bianchi o nei leucociti.
• Nei pazienti con un tipo di malattia di Fabry che coinvolge principalmente il cuore, o la variante cardiaca della malattia di Fabry, l'attività del leucocita alfa-Gal A è solitamente bassa ma rilevabile, mentre, nei pazienti con malattia classica di Fabry, l'attività dell'enzima potrebbe non essere rilevabile.
• Questo test enzimatico non rileverà circa il 50% dei casi di malattia di Fabry in donne con una sola copia del gene mutato e potrebbe non rilevare casi nei maschi con varianti della malattia di Fabry. Pertanto, i test genetici sono raccomandati nelle donne, negli uomini con variante di Fabry e in una varietà di altri scenari clinici.

Test genetici

• L'analisi del gene alfa-Gal A per le mutazioni viene eseguita per confermare la diagnosi di malattia di Fabry sia nei maschi che nelle femmine.
• L'analisi genetica di routine può rilevare una mutazione o una variante di sequenza in più del 97% di uomini e donne con attività anormale di alfa-Gal A.
• Ad oggi, sono state trovate centinaia di diverse mutazioni nel gene alfa-Gal A.

Biopsia

• La biopsia dal cuore non è generalmente richiesta nelle persone con problemi cardiaci associati alla malattia di Fabry. Tuttavia, questo potrebbe talvolta essere fatto quando ci sono problemi con il ventricolo sinistro del cuore e la diagnosi è sconosciuta. In questi casi, i patologi dovrebbero cercare segni di deposizione glicosfingolipidica a livello cellulare.
• In alcuni casi, altri tessuti possono essere sottoposti a biopsia, come la pelle oi reni.

Imaging

• A volte viene eseguita una risonanza magnetica cerebrale, soprattutto per le persone che si sono rivolte all'attenzione per la malattia di Fabry a causa di problemi con il loro sistema nervoso. In questi casi, la risonanza magnetica potrebbe mostrare la prova di un vecchio ictus o di altre anomalie.

Trattamento

Terapia sostitutiva enzimatica

L'alfa-galattosidasi A (alfa-Gal A) è l'enzima che è carente nei pazienti con malattia di Fabry, e il trattamento dei pazienti con la malattia comporta principalmente la sostituzione di questo enzima mancante o carente.

I maschi con la classica malattia di Fabry vengono spesso sottoposti a terapia sostitutiva enzimatica a partire dall'infanzia o non appena vengono diagnosticati, anche quando i sintomi non sono ancora iniziati.

I portatori e i maschi con malattia di Fabry atipica o con i tipi più avanzati di malattia di Fabry, per i quali è conservato un livello solido di attività enzimatica, possono trarre beneficio dalla sostituzione enzimatica se la malattia di Fabry inizia a prendere forma clinicamente, cioè se l'enzima è ridotto l'attività colpisce il cuore, i reni o il sistema nervoso. Le linee guida contemporanee affermano che la sostituzione dell'enzima deve essere considerata ed è appropriata una volta che ci sono prove di danni al rene, al cuore o al sistema nervoso centrale attribuibili alla malattia di Fabry, anche in assenza di altri tipici sintomi di Fabry.

Sono disponibili due diversi prodotti per la sostituzione degli enzimi, che sembrano funzionare ugualmente bene, sebbene non siano stati confrontati fianco a fianco negli studi: agalsidasi alfa (Replagal) e agalsidasi beta (Fabrazyme), farmaci per via endovenosa che devono essere infusi ogni due settimane.

Le linee guida pediatriche citano l'importanza della terapia sostitutiva enzimatica precoce nei bambini con malattia di Fabry, sottolineando che tale terapia deve essere considerata nei maschi con malattia classica di Fabry prima dell'età adulta, anche se non mostrano sintomi.

Altri trattamenti

Le persone affette da malattia di Fabry ricevono cure per problemi ai reni, al cuore e al sistema nervoso, oltre ad altre complicanze delle ferite indotte dalla malattia di Fabry nei tessuti.

Un nuovo farmaco chiamato migalastat (Galafold) ha dimostrato di aiutare alcuni aspetti del decorso della malattia di Fabry in un sottogruppo di pazienti con mutazioni "adeguate". Il farmaco agisce stabilizzando l'enzima disfunzionale alfa-Gal A del corpo, aiutandolo a trovare la sua strada verso il lisosoma e lavorando più normalmente nei pazienti con mutazioni adatte. Galafold è il primo farmaco orale che si è dimostrato utile in alcune persone affette dalla malattia di Fabry e dal 10 agosto 2018, la FDA ha finalmente approvato Galafold per i pazienti idonei con malattia di Fabry. C'è un test che determina se l'enzima difettoso di una persona può essere aiutato o meno da Galafold.

Una parola da DipHealth

È importante sapere che la malattia di Fabry è molto rara, ma è anche spesso mal diagnosticata, data la sua ampia gamma di segni e sintomi non specifici. Poiché la malattia di Fabry è così rara, i medici potrebbero non pensarla subito nella pratica di routine.

C'è un vecchio adagio secondo le linee di seguito: quando senti lo zoccolo, pensa ai cavalli, non alle zebre. Una zebra, in gergo medico americano, si riferisce a fare una diagnosi esotica quando si adatta anche una diagnosi semplice e più comune. Nei pazienti con malattia di Fabry, non sorprende, quindi, che una prima diagnosi errata o due con qualche altra condizione sia comune. Una vasta gamma di diagnosi inizialmente considerate in pazienti con malattia di Fabry sono state riportate in indagini sull'argomento.

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