Comprendere i disturbi del ciclo dell'urea

I disturbi del ciclo dell'urea sono un gruppo di disordini genetici correlati che possono causare gravi sintomi neurologici nei primi giorni di vita. Nei casi meno gravi, i sintomi compaiono più avanti nell'infanzia o nell'età adulta. La gravità varia, in parte a seconda dell'esatta mutazione genetica coinvolta. Queste condizioni rare e pericolose per la vita spesso causano danni cerebrali a lungo termine e disabilità intellettiva. Tuttavia, la diagnosi e il trattamento di queste condizioni sono migliorati negli ultimi anni.

Il ciclo dell'urea

La chimica del ciclo dell'urea può essere piuttosto intimidatoria. Tuttavia, l'idea principale è che il ciclo dell'urea sia un processo biochimico a più fasi che il corpo utilizza per liberarsi di determinati prodotti di scarto. Il corpo ha regolarmente bisogno di abbattere le proteine. Questi potrebbero venire dall'eccesso di proteine ​​assunte attraverso gli alimenti, o come proteine ​​da vecchie cellule del corpo che devono essere sostituite.

Quando le proteine ​​vengono scomposte nel corpo, creano una sostanza di scarto chiamata ammoniaca. Il problema con l'ammoniaca è che è piuttosto tossico, ed è difficile espellere in sicurezza. Quindi il corpo ha un processo chiamato ciclo dell'urea che converte l'ammoniaca in una sostanza chimica meno tossica chiamata urea. Questo avviene principalmente nel fegato. Qui, varie proteine ​​specializzate catalizzano una serie di reazioni che alla fine portano alla formazione di urea. Da lì, l'urea viene rilasciata nel flusso sanguigno. Alla fine, viaggia verso i reni, dove esce il corpo attraverso l'urina.

Disturbi del ciclo dell'urea

I disturbi del ciclo dell'urea si verificano quando una delle proteine ​​ausiliarie necessarie in questo processo non funziona molto bene. Il problema potrebbe essere con un enzima o con una proteina speciale che trasporta i materiali dentro e fuori le parti più piccole della cellula. Questo succede a causa di un difetto genetico ereditario.

In un disturbo del ciclo dell'urea, l'ammoniaca inizia a crescere nel corpo fino a livelli tossici, perché non può essere normalmente smaltita attraverso il ciclo dell'urea. Questo porta ai sintomi di questi disturbi.

Si pensa che i disturbi del ciclo dell'urea colpiscano all'incirca uno su 35.000 bambini. Tuttavia, questo numero è probabilmente più alto se si considerano i difetti parziali. I disturbi del ciclo dell'urea ricadono in una categoria più ampia di malattie chiamate errori innati del metabolismo.

tipi

I difetti ereditari in una qualsiasi delle seguenti proteine ​​possono causare disturbi del ciclo dell'urea:

• Carbamoil fosfato sintetasi I (CPS1)
• Ornitina transcarbamilasi (OTC)
• Sintetasi dell'acido argininosuccinico (ASS1)
• Acido argininosuccinico liasi (ASL)
• N-acetilglutammato sintetasi (NAGS)
• Arginase (ARG1)
• Ornitina translocase (ORNT1)
• Citrin

Il deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC) è il tipo più comune.

In alcuni casi, una di queste proteine ​​può avere qualche attività, ma può essere molto meno efficace del normale. In altri casi, la proteina potrebbe non funzionare affatto. Questo fa la differenza nella gravità dei sintomi di una persona.

Sintomi

I disturbi del ciclo dell'urea causano principalmente sintomi che colpiscono il cervello e il sistema nervoso. I sintomi specifici e la gravità dei disturbi del ciclo dell'urea variano in base alla gravità del difetto genetico e dell'enzima specifico coinvolto. Alcune persone hanno proteine ​​che non funzionano affatto, o funzionano estremamente male. Una persona con uno di questi tipi di difetti nelle prime cinque proteine ​​avrà sintomi più gravi dal disturbo del ciclo dell'urea. Questo include CPS1, OTC, ASS1, ASL e NAGS.

Nelle persone con gravi difetti del ciclo dell'urea, l'ammoniaca inizia ad accumularsi nel corpo nel periodo neonatale. Questi bambini sembrano normali alla nascita, ma presto si ammalano. Nei primi giorni di vita, questi bambini iniziano a sviluppare gonfiore cerebrale (edema cerebrale). Questo è abbastanza pericoloso, poiché mette sotto pressione una parte del cervello chiamata "tronco cerebrale". I sintomi possono diventare gravi molto rapidamente. Questi possono includere:

• Vomito e omissione di mangiare
• Bassa temperatura corporea
• Più grande del normale sonno
• Respirare troppo lentamente o troppo velocemente
• Convulsioni
• Rigidità muscolare anormale (chiamata "postura" neurologica)
• Insufficienza d'organo
• Coma
• Arresto respiratorio
• Morte

Le persone i cui difetti genetici non sono così gravi di solito non hanno sintomi fino a mesi o anni dopo la nascita. In queste persone, i livelli di ammoniaca non aumentano, quindi i sintomi non sono così gravi. Queste persone potrebbero prima notare i sintomi più tardi nella loro vita. A volte, questi sintomi sono sottili e cronici. Ad esempio, i sintomi cronici potrebbero includere:

• Mal di testa tipo emicrania
• Disabilità intellettuale
• Problemi al fegato
• Tremore o problemi di equilibrio
• Problemi di sonno
• Sintomi psichiatrici (come cambiamenti di umore, iperattività, aggressività)
• Capelli fragili (soprattutto per le ASL)

Alcuni tipi di stress possono peggiorare questi sintomi o innescarne di nuovi. Questo accade quando i livelli di ammoniaca diventano extra elevati. Ad esempio, uno dei seguenti fattori potrebbe causare sintomi:

• Malattia
• Chirurgia
• Digiuno prolungato
• Esercizio estremo
• Dando vita

Questi fattori di stress potrebbero innescare un pericoloso gonfiore cerebrale e sintomi addizionali come il seguente:

• Perdita di appetito
• vomito
• letargo
• Delusioni e allucinazioni
• Convulsioni
• Coma e insufficienza d'organo

Diagnosi

La diagnosi inizia con un'attenta anamnesi medica e un esame fisico. Ciò includerà domande sulla storia della famiglia, incluse la morte di neonati e problemi neurologici o psichiatrici nella famiglia. Il medico vorrà una piena comprensione dei sintomi e di tutti i potenziali segni della condizione. Tuttavia, sono necessari anche test medici per diagnosticare un disturbo del ciclo dell'urea.

Ogni volta che una persona ha sintomi neurologici o psichiatrici inspiegabili, i medici devono considerare la possibilità di livelli elevati di ammoniaca (chiamati iperammoniemia). I bambini con tali sintomi dovrebbero essere testati per questo prontamente. L'iperammoniemia è un segno molto importante per un potenziale disturbo del ciclo dell'urea, sebbene possa essere causato da altri problemi, come l'insufficienza epatica o altri disturbi genetici. All'inizio, un disturbo del ciclo dell'urea potrebbe essere scambiato per la sepsi, una risposta travolgente che il corpo fa a una sorta di infezione.

Tuttavia, in un disturbo del ciclo dell'urea, nessuna di queste infezioni è effettivamente presente. È inoltre possibile utilizzare una varietà di altri esami del sangue per diagnosticare un disturbo del ciclo dell'urea.

Per confermare la diagnosi di un disturbo del ciclo dell'urea, sono necessari test genetici. Questo può essere usato per dimostrare che è presente un disturbo del ciclo dell'urea e anche per identificare il tipo specifico di disturbo. Alcuni dei disturbi del ciclo dell'urea sono inclusi nei test di screening neonatali standard che tutti i bambini ricevono alla nascita, quindi una diagnosi potrebbe venire da questo. Tuttavia, non tutti i disturbi del ciclo dell'urea vengono analizzati in questi test.

È fondamentale che la diagnosi avvenga il più rapidamente possibile. Questo perché i bambini che hanno livelli più alti e più lunghi di esposizione all'ammoniaca subiscono danni cerebrali più gravi.

Trattamento

Quando viene rilevato un disturbo del ciclo dell'urea, è fondamentale ridurre la quantità di ammoniaca nel corpo. È necessaria una qualche forma di dialisi per ridurre rapidamente la quantità di ammoniaca nel sangue. Il tipo specifico di dialisi utilizzato può variare in base all'età, al grado di malattia, alla disponibilità e ad altri fattori del paziente. Una pompa ECMO (pompa per l'ossigenazione della membrana extracorporea) utilizzata con un apparecchio per emodialisi può essere il metodo più rapido.

Ci sono anche diversi trattamenti che possono essere dati per aumentare l'escrezione di ammoniaca. Questi possono essere somministrati a dosi più elevate durante una crisi ea dosi più basse come terapia di mantenimento. Uno di questi potenziali trattamenti è il benzoato di sodio.

A seconda del tipo specifico di disturbo del ciclo, possono essere utili anche altre terapie. Ad esempio, il carbamilglutammato può essere molto efficace nel trattamento del tipo NAGS del disturbo del ciclo dell'urea. L'aminoacido L-arginina è un altro esempio di una terapia che è utile in alcuni tipi di disturbo del ciclo dell'urea.

Il trattamento spesso comporta anche un supporto nutrizionale approfondito. Potrebbe essere necessario ridurre drasticamente la quantità di assunzione di proteine ​​per un periodo limitato di tempo. A lungo termine, i pazienti dovranno seguire una dieta a basso contenuto proteico. Possono anche essere necessari integratori specifici con specifici amminoacidi, vitamine e minerali.

Il trapianto di fegato è anche un'opzione per alcune persone con disturbi del ciclo dell'urea. Questo può potenzialmente curare completamente la condizione. Tuttavia, qualsiasi danno cerebrale permanente che si è già verificato non può essere annullato con un trapianto di fegato.

Gli individui con disturbi del ciclo dell'urea devono essere visti da un medico esperto con esperienza nella gestione e nel trattamento di queste condizioni, come un medico specializzato in malattie metaboliche genetiche.

Prognosi e gestione

Sfortunatamente, alcuni bambini con gravi disturbi del ciclo dell'urea non sopravvivono nelle prime settimane di vita. Tuttavia, con una diagnosi rapida e trattamenti migliori per i disturbi del ciclo dell'urea, la sopravvivenza dei bambini affetti è migliorata notevolmente.

Un'alta percentuale di bambini avrà ritardi nello sviluppo e ritardo mentale. A meno che non si verifichi un trapianto di fegato, le crisi ricorrenti di ammoniaca elevata possono continuare a essere scatenate da malattie o altri fattori di stress. È importante mettere a punto un piano per far fronte a eventuali inneschi di ammoniaca elevata. Questi periodi di ammoniaca elevata possono essere criticamente pericolosi per qualsiasi persona con un disturbo del ciclo dell'urea, anche se la loro malattia è generalmente ben gestita.

Genetica

Ad eccezione di OTC, i disturbi del ciclo dell'urea sono ereditati in modo autosomico recessivo. Ciò significa che un bambino affetto deve ricevere un gene affetto sia dalla madre che dal padre. Se un bambino affetto è nato da una coppia, c'è una probabilità del 25% che il suo futuro bambino abbia anche un disturbo del ciclo dell'urea.

A differenza delle forme del disturbo del ciclo dell'urea, l'OTC segue l'ereditarietà legata all'X. Ciò significa che il gene affetto si trova sul cromosoma X (di cui le donne ne hanno due e gli uomini ne hanno uno). Per questo motivo, l'OTC è più comune nei maschi rispetto alle femmine, ei maschi tendono ad avere sintomi più gravi.

Le femmine con una copia colpita del gene OTC spesso non presentano alcun sintomo o solo molto lievi. Tuttavia, una significativa minoranza di queste donne ha un episodio di ammoniaca elevata a un certo punto della loro vita. Una donna con un gene affetto da OTC ha una probabilità del 50% che il suo potenziale figlio abbia un disturbo del ciclo dell'urea.

Molte persone trovano utile parlare con un consulente genetico se sanno che i disturbi del ciclo dell'urea sono un rischio nella loro famiglia. I test prenatali sono disponibili per i disturbi del ciclo dell'urea. In alcuni casi, le coppie possono decidere di interrompere una gravidanza se a un bambino viene diagnosticata prenatialmente una forma grave di un disturbo del ciclo dell'urea.

Una parola da Ottimo

Può essere opprimente sapere che tuo figlio ha una grave malattia genetica. I pazienti vengono spesso diagnosticati con disturbi del ciclo dell'urea quando sono abbastanza malati e hanno bisogno di un intervento medico acuto. Sappi che non sei solo. Attraverso i social media, è facile connettersi con altre famiglie che hanno sperimentato qualcosa di simile. Il tuo team medico ti aiuterà a parlare attraverso ogni aspetto del processo decisionale.

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• Ah Mew N, Simpson KL, Gropman AL, et al. Disturbi del ciclo dell'urea: panoramica. 2003 Apr 29 Updated 2017 Jun 22. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, ed altri, editori. GeneReviews® Internet. Seattle (WA): Università di Washington, Seattle; 1993-2018. Disponibile da:
• Häberle J, Boddaert N, Burlina A, et al. Linee guida suggerite per la diagnosi e la gestione dei disturbi del ciclo dell'urea. Orphanet J Rare Dis. 29 maggio 2012; 7: 32. doi: 10,1186 / 1750-1172-7-32.